Diagnosticul prenatal în Sindromul Down

Sindromul Down este cea mai frecventa boala cromozomiala, caracterizata prin retard mental de diferite grade de severitate si multiple anomalii ale altor aparate si sisteme. Cunoscut si sub numele de trisomia 21, sindrom Downeste o anomalie genetica caracterizata prin prezenta unui cromozom aditional in perechea 21, individul avand astfel 47 de cromozomi.

Incidenta
Este de 1 la 700 de nasteri. Majoritatea copiilor cu sindrom Downprovin din mame cu varsta sub 35 de ani, dar sansele de a da nastere unui copil bolnav cresc odata cu inaintarea in varsta a mamei.

Simptome:
Bolnavii cu acest sindrom au aspect fizic caracteristic:

• brahicefalie
• facies aplatizat
• fantele palpebrale oblice
• nasul scurt cu baza largita
• gatul scurt
• urechi jos implantate
• hipertelorism
• macroglosie
• clinodactilia degetului V
• cuta palmara simiana de 4 degete
• neta hipotonie musculara si hiperlaxitate ligamentara
• retard mental
• anomalii cardiace (defect septal atrio-ventricular)

Cauze:
Exista trei forme genetice de SINDROM DOWN:
1.Non-disjunctia
2.Mozaicismul
3.Translocatia

Non-disjunctia este cea mai frecventa cauza a sindrom Downsi apare in 95% din cazuri,                                                                                                                                                                                      individul are un cromozom in plus pe perechea 21. Se produce in timpul ovogenezei sau spermatogenezei, fiind rezultatul diviziunii defectuoase a celulelor in faza de meioza, cand poate fi omisa separarea perechii cromozomiale astfel incat se produce un gamet cu un autozom suplimentar. Apare mai ales la femei aflate la o varsta mai inaintata, datorita diminuarii functiei progestative a ovarelor, varful de frecventa situandu-se intre varstele de 40 si 45 de ani. Prognosticul pentru alte sarcini este favorabil avand in vedere faptul ca probabilitatea repetarii este doar de 0,2%.     
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                     Mozaicismul apare rar, in 1-2% din cazuri, individul prezentand un amestec de celule, unele avand 47 de cromozomi, altele numarul normal de 46 cromozomi. Este o forma de eroare de non-disjunctie ce apare imediat dupa fertilizare.

Translocatia este singura forma ereditara si apare in 4% din cazuri. Inca din ovocit exista un cromozom de translocatie rezultat din ruperea in timpul meiozei a unui fragment cromozomial din perechea 21 si atasarea lui de un alt cromozom, de obicei perechii 14. Cand un gamet cu astfel de translocatie se fecundeaza cu un ovocit sau spermatozoid normal, rezultatul este aparitia unei trisomii 21. Deoarece materialul cromozomial extra al perechii 21 este fuzat cu cromozomul 14, numarul total de cromozomi este normal.

Transmiterea
Singura forma care poate fi transmisa este cea produsa prin translocatie. Numai jumatate din translocatii sunt transmise. Purtatorii genei translocate, pot fi purtatori sanatosi ai genei sau bolnavi cu sindrom Down. De cele mai multe ori, parintele purtator nu este afectat pentru ca fragmentul de material genetic schimbat este compensat, neexistand material genetic extra. El poate avea descendenti sanatosi, cu sindrom Down, sau purtatori.
S-a constatat ca femeile purtatoare a genei translocate au 12% sanse de a transmite boala, in timp ce barbatii numai 3%. Pana in prezent nu s-a descoperit cauza acestei diferente.
Barbatii cu sindrom Down manifest clinic sunt sterili, deci nu se pot reproduce. In timpul meiozei prezenta trisomiei determina moartea celulelor in diviziune si nu se mai produc spermatozoizi viabili. Exista insa posibilitatea reproducerii in cazul celor cu mozaicism, desi extrem de rar.
Femeile insa sunt capabile sa produca ovule viabile. Nu se stie de ce acestea nu mor in timpul meiozei, avand astfel sansa de 50 % sa dea nastere unui copil cu sidrom Down.
Din pacate insa cele mai multe cazuri apar in timpul diviziunii celulare dupa fecundarea ovulului avand ambii parinti sanatosi.
De aceea efectuarea screeningului si a unui diagnostic prenatal corect sunt obligatorii.

Diagnosticul prenatal se face in primele luni de sarcina si consta in:
teste neinvazive: triplul test
teste invazive: amniocenteza si  biopsia de placenta (CVS-chorionic vilus sampling).

Triplul test este probabil cel mai important test neinvaziv facut in scopul detectarii anumitor anomalii fetale, ca de exemplu: defecte de tub neural, sindrom Edwards si bineinteles sindrom Down. Este deja considerat metoda de screening, folosind markeri serici materni, este simplu de efectuat, rezultatele se obtin rapid si in mare masura sunt concludente. Se bazeaza pe determinarea in sangele matern intre saptamanile 14 si 21 de gestatie a nivelurilor alfa-fetoproteinei AFP (una din primele alfa-globuline ce apar in timpul dezvoltarii embrionare), estriolului neconjugat uE3 ( hormon estrogenic principal secretat de placenta in timpul sarcinii) si ale gonadotrofinei chorionice umane hCG ( hormon produs de partea fetala a placentei in celulele coriale, cu valori detectabile de la cateva zile dupa fecundare). Acestea au valori modificate in sindromul Down.

Testul consta in prelevarea a 5 ml de sange periferic de la mama, determinarea lor cantitativa si corelarea cu varsta materna putand ajuta la estimarea riscului individual al unei femei pentru o sarcina cu sindrom Down. Acest calcul estimativ deriva din testarea individuala a valorilor celor trei markeri, combinat cu calcularea riscului specific legat de varsta, greutate materna, rasa, diabet zaharat insulinodependent, numarul de tigarete fumate pe zi, pentru a produce o probabilitate insumata pentru trisomia 21. In acest fel se pot detecta aproximativ 70 % din fetusii cu sindrom Down. Se accepta in general , riscul de 1/385 pentru sindrom Down la data probabila a nasterii, aceasta fiind probabilitatea estimata pentru trisomia 21 a unei femei de 35 de ani cu sarcina la termen.

Mamelor cu risc estimat peste limita predeterminata li se efectueaza o ecografie pentru determinarea varstei gestationale reale, prin biometrie fetala (diametrul biparietal, lungimea femurului, lungimea cranio caudala). Daca in urma recalcularii varstei gestationale, riscul este in continuare peste limita acceptabila, abia atunci femeia este orientata spre un diagnostic de certitudine prin amniocenteza, urmat de consiliere genetica.
Avand in vedere ca valoarea celor trei markeri este strict dependenta de varsta gestationala, astfel incat o eroare mica de estimare de 5-9 zile poate duce la erori in calcularea riscului, se recomanda ca in ziua prelevarii markerilor serici sau cu cateva zile inainte sa se faca o ecografie cu biometrie fetala pentru a stabili varsta de gestatie reala. Nivelul celor trei markeri din sangele gravidei se compara cu esantionul considerat normal pentru varsta gestationala data.
In sindrom Down creste peste limita acceptabila nivelul hCG, iar nivelurile de AFP si uE3 sunt mai scazute decat media.

Daca riscul calculat depaseste un anumit nivel de risc acceptat, testul se considera pozitiv. Acest rezultat nu inseamna obligatoriu ca sarcina este afectata, deoarece triplul test are doar valoare orientativa pentru diagnostic, insa necesita o urmarire ecografica mult mai atenta, orientare spre amniocenteza si consiliere genetica daca este cazul.
Noua gravide din zece vor avea un rezultat negativ, ceea ce inseamna o probabilitate mult mai mica de a da nastere unui copil cu acest sindrom, neexcluzand in totalitate acest risc insa. Totusi cu triplul test se detecteaza peste 70% din fetusii cu sindrom Down, un procent rezonabil pentru a recomanda triplul test ca procedura de screening pentru toate gravidele indiferent de varsta, acest test fiind considerat de rutina pentru majoritatea spitalelor de profil.
Singura procedura menita sa excluda aproape 100% diagnosticul de sindrom Down, mai precis in proportie de 98%, este amniocenteza cu efectuarea cariotipului fetal din lichidul amniotic.

Amniocenteza este recomandata in urmatoarele situatii:
Varsta materna inaintata. Cu cat inainteaza in varsta femeile au un risc din ce in ce mai mare de a naste un copil cu sindrom Down. In unele tari amniocenteza se practica la toate gravidele peste 35 de ani. Optiunea pentru a efectua testul prenatal poate sa apartina si femeilor tinere
Familii in al caror istoric figureaza bolnavi cu sindroame cromozomiale. In aceasta situatie nu conteaza varsta mamei si este recomandata amniocenteza pentru testarea cromozomilor
Familii in al caror istoric figureaza boli genetice, sau daca parintii sunt purtatori ai unei boli genetice.
Depistarea ecografica a unor anomalii

Amniocenteza consta in extragerea unei cantitati de lichid amniotic, 20 de ml cu ac extrem de fin ce strabate peretele abdominal si uterul. Aceasta etapa dureaza doar cateva minute. Se face cand varsta sarcinii este de 16-18 saptamani, dupa o prealabila scanare ecografica ce va releva imagini despre uter, placenta, lichid amniotic si fetus. Celulele din lichidul amniotic descuamate din tegumentele si mucoasele fetusului sunt cultivate in conditii speciale si apoi testate pentru prezenta anomaliilor cromozomiale. Intr-un laborator standard se pot detecta 99% din toate categoriile de anomalii. Rezultatele se obtin in 2-3 saptamani.
In cele mai multe cazuri rezultatele sunt normale. Aceste gravide insa nu sunt exceptate de riscul de a da nastere unui copil cu anomalii care nu pot fi depistate prin examenul lichidului amniotic. Dar o gravida care a depasit 36 de ani, la care informatiile furnizate prin analiza lichidului amniotic au fost negative, poate fi sigura ca nu va naste un copil cu sindrom Down.

Amniocenteza a devenit o metoda de rutina la inceputul anilor 70, facandu-se de atunci in milioane de sarcini. Nu este total exceptata de riscuri:
Pierderea sarcinii este riscul cel mai grav. Marimea riscului este greu de apreciat deoarece unele sarcini se pot termina prin avort spontan. Se considera ca avortul consecutiv amniocentezei se produce in 0,5% din cazuri. Practicata mai precoce, (inainte de saptamana 15) este urmata de avort in aproximativ 1% din cazuri.
Sangerarea sau pierderea de lichid prin vagin. Aceste simptome apar la aproximativ 1% din femeile carora li s-a practicat amniocenteza si nu conduc de obicei la pierderea sarcinii
Infectia. Amniocenteza se practica in conditii de maxima asepsie, de aceea infectia dupa amniocenteza este foarte rara.
Ranirea fetusului. Totul se realizeaza sub ghidaj ecografic, oferind medicului informatia exacta a localizarii fetusului in uter, astfel incat riscul ca acul sa ajunga fetusul este extrem de redus.
Probleme de Rh. Daca o femeie este Rh negativa iar tatal copilului Rh pozitiv, aceasta trebuie sa-si masoare titrul anticorpilor anti-Rh iar in cazul in care acesta este crescut trebuie sa se practice desensibilizarea.
Repetarea testarii. Daca nu se poate obtine o cantitate suficienta de lichid amniotic sau daca analizele de laborator nu au condus la rezultate concludente se recomanda repetarea amniocentezei.

Biopsia de placenta CVS (chorionic villus sample) are aceleasi indicatii ca amniocenteza si poate fi utilizata in locul acesteia desi are riscuri putin mai ridicate (1-3%). Nu este recomandata la femeile care prezinta sangerari vaginale in timpul sarcinii si nici la cele cu sensibilizare Rh dintr-o sarcina anterioara.
CVS a fost introdusa in anii 1980, consta din extragerea unei mostre de tesut din partea viloasa a membranei coriale pentru analiza de laborator. Vilozitatile coriale sunt prelungiri microscopice ale membranei coriale iar celulele care intra in alcatuirea lor sunt de origine fetala, asa incat analiza de laborator poate identifica orice boala genetica, cromozomiala sau biochimica a fatului.
Perioada optima a efectuarii CVS este intre 10 si 12 saptamani de gestatie, acesta reprezentand un avantaj fata de amniocenteza, dar spre deosebire de aceasta nu detecteaza defectele de tub neural. CVS este mai sigura din punctul de vedere al pierderii sarcinii decat amniocenteza precoce (inainte de 15 saptamani).

Se poate face transvaginal (transcervical) sau transabdominal in functie de preferintele pacientei sau medicului, in anumite cazuri dispunerea placentei dictand alegerea metodei. Ambele metode se practica sub ghidaj ecografic si sunt la fel de sigure si eficiente, durand aproximativ 5 minute. Prin metoda transcervicala, extragerea materialului se face folosind un cateter, iar pentru cea transabdominala un ac fin. Inaintea efectuarii CVS pacienta trebuie sa aiba vezica urinara plina pentru o mai buna imagine ecografica.
Rezultatele se obtin in aproximativ 10 zile.

Riscurile CVS sunt:

• Contractii uterine dureroase 20%
• Sangerare vaginala 7-10%
• Pierderea sarcinii 2-3%
• Infectie, ruptura membranelor (rar)

Analiza celulelor coriale poate detecta peste 200 de afectiuni, cum ar fi sindromul Down si fibroza chistica dar nu detecteaza defectele de tub neural.

Concluzii

Testele genetice detecteaza din timp prezenta unei boli sau predispozitia la afectiuni ereditare, oferind viitorilor parinti posibilitatea sa previna nasterea unui copil cu handicap.
Diagnosticul prenatal se face in primele luni de sarcina.
Testele genetice sunt recomandate mai ales famiilor in al caror istoric figureaza boli ereditare, sindroame cromozomiale, precum si femeilor peste 35 de ani
Metoda de screening este constituita de triplul test, care prin valoarea sa orientativa poate conduce spre metodele de certitudine, amniocenteza si biopsia placentara si apoi consiliere genetica.

Articol preluat cu acordul autorului dr. Dorin Roșca
Sursa:http://www.emedonline.ro/lucrari/item.php?itemid=1